DeepMind、90億のDNA変異を1ペタバイトの地図に事前計算

ヒトゲノムを読み解く上でのボトルネックは、配列を決めることではなく、約90億通りある1文字の塩基置換のうち、実際に機能へ影響するものはどれかを見極めることでした。Google DeepMindが9月8日に公開した答えは、変異を一つずつ推論するのをやめ、すべてを事前に計算してしまうというものです。AlphaGenome Atlasは、予測された分子レベルの影響をまとめた1ペタバイト規模のカタログで、学術利用は無料、容量はAlphaFoldデータベースの30倍を超えます。

要点

• AlphaGenome Atlasは約90億件の一塩基変異について分子レベルの影響予測を収録し、ヒトゲノムのコード領域と非コード領域の両方をカバーする。
• 新たなAlphaGenome Variant Impact（AVI）スコアは、AlphaGenomeとAlphaMissenseの予測を一つの数値に集約し、研究者が実験に入る前に変異を順位付けできるようにする。
• 先行して使った共同研究チームは、てんかん性脳症に関連するDNM1の変異を特定し、UKバイオバンクのデータから非コード領域の形質関連を22%多く見つけ出した。

なぜ今回の公開なのか

AlphaGenome自体は昨年に公開され、すでに研究現場で使われています。DeepMindでゲノミクスを率いるZiga Avsec氏は、The Vergeが報じた記者説明会でその点を認めたうえで、1年の空白の理由をこれほど巨大な変異空間を事前計算し解析する純粋なコストに求めました。つまり、エンジニアリングそのものが製品だったわけです。都度走らせる推論の問題がルックアップテーブルに変わり、生物学者に手渡すものとしてはまったく別物になりました。

この違いがAlphaFoldとの比較を意味あるものにしています。2022年のデータベース拡張は、実験で決定された約19万件のタンパク質構造を2億件超の予測へと広げました。それが生命科学の風景を変えた理由は新規性ではなくアクセシビリティで、コードを書けない研究者がようやく自分で閲覧できるようになったからです。

変異を1件引くと何が返るか

90億件の各エントリには、ヒトとマウスの数百種類の細胞型・組織にまたがる数千件の分子影響予測が収められています。AVIスコアは、AlphaMissenseのタンパク質影響予測とAlphaGenomeの制御領域予測を織り込み、順位付け可能な一つの数値へ圧縮します。特徴寄与度の分析はそのスコアをクロマチンの開き具合、スプライシング、保存性へと分解し直します。上位に来た変異には、警告灯ではなくメカニズムが付いてくるということです。

4つ目のリソースは、転写因子が結合する短い配列、すなわち反復して現れるDNAモチーフを2,500件以上まとめています。DeepMindは複数の変異病原性・希少疾患ベンチマークでAVIが最高水準の性能を示したと報告し、このスコアが非コードDNAでも機能する点を強調します。非コード領域はゲノムの98%を占め、形質に関連する変異の大半が存在しますが、解釈が最も難しい領域でもありました。

公開前に共同研究者が見つけたもの

ブロード研究所のLaura Covill氏とAnne O'Donnell-Luria氏は、GREGoRコンソーシアムと組んでAVIを使い、従来の解析が見送っていた希少疾患の候補変異を並べ直しました。その中から、てんかん性脳症に関わる遺伝子DNM1の変異が浮かび上がります。モデルはこの変異が異常なスプライス部位を作り、通常より長いタンパク質を生じると予測しました。実験的スクリーニングが予測を裏づけ、同じ挙動を示す近傍の変異も明らかになりました。

2つ目の検証は集団規模で行われました。エクセター大学のGareth Hawkes氏は、UKバイオバンク参加者5万4,000人超の全ゲノムデータにAtlasを適用し、予測された分子影響ごとに希少変異をまとめることで、統計的ノイズの中から非コード領域の関連を22%多く取り出しました。その中にはPLA2G7とEGLN1を制御する変異も含まれます。BMIの解析を影響度上位1%の非コード変異に絞り込むと、実験で狙う価値のあるゲノム領域が19カ所残りました。

提供条件と限界

現時点でのアクセスは、ウェブポータル、AlphaGenome API、Google Antigravity内のスキルを通じた非商用利用に限られ、商用ユーザー向けのGoogle Cloud提供は今後とされています。DeepMindは、これが機械学習の出力であって臨床的な指針ではないとはっきり述べています。AlphaGenomeはいかなる臨床用途についても検証も承認もされておらず、すべての結果はなお実験室での確認を必要とします。

今回の公開は一つの流れの上にあります。Google DeepMindのサイエンス部門は研究モデルを実運用のインフラへ転換する作業を着実に続けており、直近ではWeatherNextが予報官にサイクロン警報の丸1日を上乗せした事例がありました。共同創業者のDemis Hassabis氏が研究所の運営から退き、Isomorphic Labsでの科学研究と創薬に専念する時期とも重なります。

よくある質問

AlphaGenome Atlasは無料で使えますか

非商用の学術研究であれば無料です。無料のウェブポータルとAlphaGenome APIからアクセスできます。商用利用は後日Google Cloud経由で提供される予定です。

AVIスコアとは何ですか

AlphaGenome Variant Impactスコアは、AlphaGenomeの制御領域予測とAlphaMissenseのタンパク質影響予測を一つの順位付け用数値に統合したものです。どの分子プロセスがスコアを押し上げたかを示す特徴寄与度が付属し、DeepMindは複数の変異病原性・希少疾患ベンチマークで最高水準の結果を得たと報告しています。

医師が患者の診断に使えますか

使えません。DeepMindは、AlphaGenomeが臨床用途で検証されておらず、Atlasの出力は専門的な医学的助言・診断・治療の代わりにならないと明言しています。研究の優先順位を決めるツールであり、出力は実験による検証を前提とします。